Когда ПД достигает окончания аксона, под его влиянием открываются потенциал-зависимые кальциевые каналы, находящиеся в мембране окончания аксона. Ионы Са2+ входят в аксон, в результате чего в синаптическую щель выбрасываются кванты медиатора. На рис. 29 представлено конечное звено высвобождения медиатора в синаптическую щель. Синапти-ческая передача осуществляется с помощью высвобождения ме-
141
диатора, которое невозможно без притока ионов кальция из внеклеточной среды. Если удалить ионы кальция из экстраклеточного пространства, то прибывший к окончанию аксона ПД не высвобождает медиатор и передачи сигнала не происходит. Если же искусственно увеличить содержание ионов кальция в аксоне (ввести через пипетку), это вызовет высвобождение медиатора даже в отсутствие электрического импульса (результаты получены на синапсе между гигантскими нейронами кальмара). Чем выше концентрация ионов кальция в окончании аксона, тем выше скорость выделения медиатора.
Особая функция ионов кальция в передаче сигнала объясняется тем, что он в пресинаптическом нейроне запускает цепочку биохимических процессов, которая увеличивает число активированных Са2+-каналов. Это создает эффект усиления выброса медиатора из пресинаптического окончания. Последовательность биохимических событий, развертывающихся в пресинаптичском нейроне после входа в него ионов Са2+, выглядит следующим образом. В нейроне для ионов Са2+ существует внутренний рецептор— каль-модулин. Это специфический белок, с которым кальций образует комплекс. Возникнув, последний активирует фермент аденилат-циклазу. С ее помощью из АТФ синтезируется циклический адено-зинмонофосфат (цАМФ), активирующий протеинкиназы. Проте-инкиназа А фосфорилирует белки потенциал-независимых кальциевых каналов в результате присоединения к ним фосфатной группы. Это открывает дополнительное число Са2+-каналов. В клетку входит еще большее количество ионов кальция, что дополнительно увеличивает выход медиатора из нейрона. Ионы кальция, как и цАМФ, выполняют роль посредников в выбросе медиатора из пресинапти-ческой мембраны. Работа клеточного аппарата, обеспечивающего преобразование ПД в выход медиатора и тем самым передачу сигнала через химический синапс от нейрона к нейрону, представлена на рис. 30 (вход I).
Этот же аппарат клетки, обеспечивающий передачу сигнала от нейрона к нейрону, используется и для длительных изменений синаптической проводимости, связанных с обучением: привыканием, сенситизацией, а также с ассоциативным обучением, главным образом на начальном его этапе. Критическая роль в этих процессах принадлежит модулирующим нейронам. Они имеют свой вход к этому клеточному аппарату — вход II (см. рис. 30). У моллюсков это серотонинергические нейроны. Внутриклеточной мишенью для серотонина, так же как для комплекса кальций+кальмодулин, является аденилатциклаза, за счет которой из аденозинтрифосфа-та (АТФ) — универсального источника энергии для биохимичес-
142
* Вход I 1 (эффект ПД)
1 , ВходИ , 1 i (эффект серотонин- i
1 модулирующей системы) '
i i
Открытие потенциал-зависимых Са2+-каналов
I
Са2++ кальмодулин
J
Аденилатциклаза
I I
АТФ
Ш
цАМФ (циклический нуклеотид)
Т
Протеинкиназа А
Протеинкиназа С
Фосфорилирование белков Са2+-каналов
Фосфорилирование белков К-каналов
Открытие потенциал-независимых Са2+-каналов
Закрытие К-каналов
Рис. 30. Основные этапы фосфорилирования Са2+- и К-каналов, обеспечивающего кратковременное изменение проводимости синапса.
ких процессов синтезируется циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). За счет двойного действия на аденилатциклазу Са2+ и серотонина возрастает образование цАМФ. Активированные киназы фосфорилируют белки ионных каналов. Киназа А взаимодействует с белками кальциевых каналов и открывает их для входа ионов кальция. Киназа С фосфорилирует белки калиевых каналов, вызывая
143
Рис. 31. Зависимое от активности пресинаптическое облегчение у аплизии (по Э. Кэнделу и Р. Хокинсу, 1992).
их закрытие. Это уменьшает калиевый ток из нейрона и калиевую гиперполяризацию, следующую за ПД и ВПСП, что приводит к удлинению ПД. На рис. 31 показана цепочка реакций, приводящих к инактивации К-каналов, вызываемой возбуждением модулирующих нейронов. Продление ПД удерживает потенциал-зависимые Са2+-каналы в открытом состоянии, что увеличивает в нейроне содержание свободного кальция и выброс медиатора. Фосфорили-рование калиевых каналов (S-каналов ) рассматривается как одна из форм кратковременной памяти, которая ограничена временем жизни белка, образующего S-каналы, и легко стирается при воздействии фосфопротеинфосфотаз (дефосфорилирующих S-каналы).
События, разворачивающиеся на постсинаптическом нейроне у млекопитающих в ситуации обучения, связаны с особой группой рецепторов, медиатором для которой служит глутамат. Среди них различают NMDA-рецепторы (они селективно активируются синтетическим аналогом глутамата N-метил-О-аспартатом) и не-NMDA-рецепторы. Каналы, связанные с NMDA-рецепторами, имеют двойные ворота, открывающиеся при выполнении двух условий: мембрана должна быть сильно деполяризована, а к рецептору должен присоединиться медиатор глутамат (рис. 32). Каналы, связанные с NMDA-рецепторами, находясь в открытом состоянии, пропускают очень большой поток ионов Са2+. Эта их отличительная особенность очень важна для механизма памяти. He-NMDA-рецепторы, реагируя на глутамат, сразу открывают кальциевые
144
Рис. 32. Внутриклеточные процессы в постсинаптическом нейроне гиппо-кампа, реагирующего на глутамат (по Э.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147